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国家机构推荐,医学试验打脸:电子烟到底能不能帮助戒烟? | 摸象记

菜菜 返朴 2020-01-31

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2019年7月22日,国家卫健委规划司司长毛群安在新闻发布会上透露,卫健委计划通过立法对电子烟进行监管。7月26日,世界卫生组织WHO发布《2019全球烟草流行报告》,明确指出:WHO不推荐使用电子烟作为戒烟辅助手段。


电子烟自诞生起就伴随着从未止息的争论。可以想见的是,在巨大的利益驱动之下,这些争论不会因为WHO的报告而轻易平息。作为普通个体,我们需要了解这些争论的焦点和立场,以对自己的选择负责。


撰文 | 菜菜

读过我写的无烟日专稿的朋友们应该知道,我是一名坚信“抽烟有害健康”的科研工作者,自己也不抽烟,更不用提了解电子烟。直到有一天,在网络上看到某老师说是要戒烟、打算先用电子烟代替传统香烟,再逐步戒掉,这才忍不住好奇上网搜了搜,立刻就发现围绕着电子烟存在很多争议,有人说它好,有人说它不好,有的地方支持,有的地方禁止……


因此,我就想要理一理数据,看看到底是怎么回事。毕竟戒烟是挺不容易的一件事,如果电子烟真的是一种有效无害的戒烟神器,那我也可以理直气壮地大声安利,是不是?


但是没想到,情况还真是意想不到的复杂呢,一旦开始刨数据,就身不由己地花了不少时间去查资料、读了好几十篇论文……不读文献不知道,敢情电子烟这个东西,虽然它本身是不会产生明火啦,围绕着电子烟的各种争论,却是一直像火焰一样熊熊燃烧着,没熄灭过、没冷却过。


那我就毛遂自荐地当个课代表,整理一下这上千页论文和资料的内容,在现有证据的基础上,来帮助大家了解一下电子烟,回答一下这些问题吧:


Q1:电子烟是什么?

Q2:电子烟是好身份吗?

Q3:电子烟能否帮助戒烟?


电子烟是什么?

Q1


关于电子烟,维基百科是这么说的:


电子雾化器(英语:VAPE 或 Electronic cigarette),俗称“电子烟”,是一种以可充电锂聚合物电池供电驱动雾化器,透过加热油舱中的电子液体(俗称烟油、电子液体、E-liquid或E-juice;烟油含有丙二醇、植物甘油、食用香精或尼古丁),电子烟无需燃烧,只会产生“蒸气”,亦无焦油及一氧化碳[1],使部分医学界人士认为其是有潜力的尼古丁替代品,理论上也可以减少部分传统纸烟对身体的影响、火灾发生的可能,并让以电子烟替代纸烟的吸烟人士远离纸烟中致癌物。有关电子烟与香烟对人体的危害之比较仍有争议。


百度百科则介绍说,电子烟的发展已经经过了三代:


左:第一代电子烟;右:第三代电子烟(图片来源:百度百科、wikipedia)


一代电子烟的设计从外型上完全是模仿普通真烟的形状,烟弹是黄色,烟体是白色。这种一代电子烟流行了几年,因为其外型类似于真烟,在第一感觉上就被顾客所接受。但雾化器容易烧坏,且时间久了会慢慢磨损不出烟。二代电子烟要比一代电子烟稍长,最主要的特点是雾化器经过了改进;第三代电子烟是采用一次性雾化器烟弹,质量有很大的提升,并且外观和原材料做了更换。


别看电子烟现在已经发展到第三代了,它的实际年龄其实还不到二十岁:我们现在说的电子烟,是在十几年前,由一名叫做韩力的沈阳人发明的。


对,电子烟是个地道的中国发明。


韩力是在自己多年烟史的父亲因肺癌去世以后,痛定思痛,才想到了要发明一样传统烟草替代品来减少香烟的危害、并帮助烟民们戒烟,因此发明了电子烟。不过,在下图所示的这篇访谈里可以看到,为促进戒烟而发明电子烟的人,自己并没能彻底戒掉传统香烟……

 

图片来源:https://www.theguardian.com/society/2015/jun/09/hon-lik-e-cigarette-inventor-quit-smoking-dual-user


2003年,韩力申请了电子烟的专利,他当时工作的公司开发了“如烟”电子烟,2004年开始在国内销售。2006年,电子烟进入欧洲和美国,从2008年起发展迅速,国际市场上近九成的电子烟都是中国生产。2013年,韩力的专利被英国的帝国烟草公司收购。



电子烟从诞生的那天起,就和人们想要戒烟的愿望紧密相关。


毕竟,抽烟有害健康,在2019年的今天,已经是证据充分、板上钉钉的结论了。比如说, 《新英格兰医学杂志》( the New England Journal of Medicine,以下简称NEJM去年的一篇论文,对超过三百万人进行了平均20年的长期随访,发现吸烟者的全因死亡风险远远高于不吸香烟的人,而戒烟者的风险又比不戒烟的人要低很多,戒烟者死于心血管疾病的风险也大大低于吸烟者。可见得能不吸烟最好,如果已经在吸烟了,及时戒烟也还是能及时减损的[1]



但是,戒烟难,这也是众所周知的事实。


因为烟草里的主要成瘾物质尼古丁,成瘾性相当强。有多强呢?在人们讨论某种物质成瘾性的时候,常常会引用到2007年的一篇《柳叶刀》论文[2]。这篇论文系统地分析了二十种成瘾物质的成瘾性(下图),其中,烟草的成瘾性排名第三,仅次于海洛因和可卡因,远远高于大麻、摇头丸——可想而知,戒烟难。


注:本图根据原文表格数据重制


说到戒烟成功率,科学文献和新闻报道里都用了“惨淡”(dismal)这个词来形容。究竟有多惨淡?美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention,以下简称CDC)网站上有这么一幅图(下图):美国有70%的烟民都想过要戒烟,超过50%的人在过去一年里尝试过戒烟,只有不到10%的人能做到短期戒烟成功。


图片来源:https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/wr/mm6552a1.htm


2008年的一项研究也得到了同样的结果:有60~80%的烟民努力尝试戒烟,40~50%的人能成功地戒烟一天,能成功戒烟半年的人还不到10%[3]


从数字上看,这些戒烟成功率,还不如肺癌的五年存活率高呢(美国的肺癌五年存活率12.2~18.1%)


怎一个惨淡了得……


如果有什么神器能帮助人们提高这不到10%的惨淡的戒烟成功率,那当然是喜大普奔!


所以,在电子烟从中国传入欧美之后,销售策略中很重要的一项,就是大力宣传电子烟作为传统香烟的替代品能够帮助戒烟。电子烟也就迅速地墙内开花墙外香,蓬勃发展,到2014年,仅美国就有四百六十多个电子烟品牌,而电子烟烟液的风味也超过了七千种(七千种!光是从一数到七千就得花好长时间呢……以前我还一直以为烟都是一个味的,真是too young too naive)


电子烟是好身份吗?

Q2

那,我们能给电子烟发金水吗?(注:金水:狼人杀中预言家验证的好人,意味着排除嫌疑)


维基百科在电子烟词条中说:“英国卫生署曾于2015年提出报告指出电子烟比传统纸烟少了95%伤害且每年帮助两万名吸烟人士戒烟[2],然而此报告所引用之95%数据来源遭部分学者指出证据力薄弱并有利益冲突问题[3]。部分国家尚无明确针对电子烟的管辖法律,对产品品质、尼古丁含量、销售管道及缺乏使用者的监控。” 可以看出,关于电子烟,还是挺有争议的,而在这众说纷纭中,英国官方显然对电子烟采取了格外积极的支持态度。


在英国,大约有5.7%的成年人日常使用电子烟,人数在285万左右[4]。2018年2月6日,英国公共卫生部(Public Health England,PHE)发布了一份关于电子烟的调查报告Evidence review of e-cigarettes and heated tobacco products 2018(也就是维基百科里面提到的那份报告)。 


https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/684963/Evidence_review_of_e-cigarettes_and_heated_tobacco_products_2018.pdf  全文可下载


这份报告的主要执笔者来自英国的各研究机构,包括伦敦国王学院(KCL)、伦敦大学学院(UCL)、伦敦玛丽王后大学(QMUL)、英国癌症研究院 (CRUK)、英国烟草和酒精研究中心等单位,报告全长243页,全文光目录就有三页纸。


不少同学对243页文档的长度心生畏惧,为了让他们也能得到学习这份调查报告的机会,贴心的英国公共卫生部特意准备了一份16页的摘要。

(https://www.gov.uk/government/publications/e-cigarettes-and-heated-tobacco-products-evidence-review/evidence-review-of-e-cigarettes-and-heated-tobacco-products-2018-executive-summary)


而路透社的报道就更简单明了,用一句话概括中心思想,那就是:英国公共卫生部认为电子烟比普通香烟少了95%的危害性,鼓励吸烟者改抽电子烟。

 

来源:https://www.reuters.com/article/us-health-ecigarettes/uk-experts-urge-smokers-to-switch-to-e-cigs-for-big-health-gains-idUSKBN1FQ001



我简单地翻了一下这份243页的报告,虽然没能一下子就找到这个“少了95%危害性”的具体出处,还是找到了一些简单易懂的数据:


——大部分使用电子烟的人都是吸烟者或者戒烟者,只有极少一部分人没有吸烟史(报告第80页,Fig7)


——超过70%的电子烟使用者在使用电子烟的同时也抽着普通香烟(报告第85页,Fig12)


——问卷调查研究表明,大多数人觉得电子烟的害处不比普通香烟大(报告第177页,Fig37)。注意:该数据来自问卷调查、而非临床研究/试验。


——多数人觉得电子烟的成瘾性不比普通香烟更大(报告第180页,Fig39)。注意:该数据来自问卷调查、而非临床研究/试验。


——多数人觉得电子烟的副作用小于尼古丁口香糖、尼古丁贴片之类的NRT尼古丁替代疗法(报告第153页,Fig31)。注意:该数据来自问卷调查、而非临床研究/试验。


——伦敦在2015-2017三年里发生了3527起与吸烟有关的火情/火警,而与电子烟有关的只有13起(报告第143页,Table 19)。但是,要注意哦,电子烟的锂电池可能会引起爆炸呢(虽然这个风险是很小的,比三星Note7爆炸的风险要小得多……),比如NEJM就刚刚报道了一起电子烟爆炸[5],图片还是很吓人的,这里就不放了。


这份报告一出,英国官方算是摆明车马地支持了电子烟。那么美国呢? 


美国的电子烟用户占比和英国差不多[4]。美国国家科学工程和医学研究院(NASEM)在2018年1月出了一本774页的书 Public Health Consequences of E-Cigarettes。

 

来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507171/pdf/Bookshelf_NBK507171.pdf  原文可下载


英国公共卫生部的那份报告里的关键数据,主要是来自问卷调查,而在美国NASEM的这本774页的书/综述里,除了问卷调查之外,还放了不少研究数据,而且数据很清晰。 


一图胜万言,截两张图表来给大家看看: 


——公众对于尼古丁经常存在误解,大部分人不知道吸烟危害健康的主要黑手不是尼古丁,而是燃烧后产生的有毒有害成分,比如甲醛、乙醛、丙烯醛、甲苯、N-亚硝基烟碱、亚硝胺酮什么的,而电子烟产生的这些有毒成分大大低于普通香烟(综述第597页,下图,点开看大图)



——关于二手烟的研究发现,电子烟释放在室内空气中的尼古丁和PM2.5都比普通香烟要少很多(综述第622页,下图,点开看大图)



注意哦,无论是英国的243页报告还是美国的774页综述,都认为电子烟并不是无害,只是害处比普通香烟要轻,鼓励电子烟,是两害相较取其轻的意思。 


也就是说,这两份几乎是同时出版的国家队文件,都给了电子烟比普通香烟更高的好身份,认为电子烟有助于吸烟者戒掉普通香烟。


事实是不是这样呢?在国家队给电子烟发金水、看似一团和气的时候,医学界甩出了自己的研究结果。


电子烟能否帮助戒烟?

Q3


电子烟是因为人们想要戒烟的愿望而诞生的,戒烟也是电子烟的主要卖点之一。


最早看到英国公共卫生部推荐用电子烟戒烟的时候,觉得这可真是个神器啊,但是翻了翻那243页的报告,怎么感觉数据支持有点弱啊???

 


在读文献的时候,很难不注意到各种“证据不足”“缺乏证据”“研究设计缺陷”“资源有限”“现有证据质量不高”“low-quality”的字眼。也就是说,有人希望电子烟有助戒烟,有人说电子烟有助戒烟,有人说电子烟于事无补,大家各执己见,却全都没啥实锤。 


医学界对于电子烟作为戒烟相关治疗手段的看法也充满了分歧,大部分医生由于话题的争议性和证据的不充分,都不太愿意谈论电子烟对健康的影响。在这种情况下,医生们需要更多的证据来帮助判断是否应该推荐使用电子烟 [6]


好吧,谁叫电子烟它是个新生事物呢?子弹还是得飞一会儿。



等到2018年6月, NEJM上出现了一篇文章,来自费城的医生与科学家团队的A Pragmatic Trial of E-Cigarettes, Incentives, and Drugs for Smoking Cessation(《电子香烟、奖励和药物戒烟的实用性试验》) [7]

 

中文版:https://nejmqianyan.cn/article/YXQYsa1715757?sg=AbW1NGsHw3NxPd6F


这篇论文是一项实用性临床试验(pragmatic trial),研究了电子烟、经济奖励以及药物在戒烟中所起的作用。


什么是实用性临床试验?很多临床试验都属于效果性临床试验(efficacy trial),为了能更好地分析、体现出药物或者疗法的效果,对参加试验的人都经过了仔细挑选,尽量缩小个体差异,删除变量。然而,一样米养百样人,在现实世界里,人与人之间的差别是巨大的。实用性临床试验的目的就是尽可能体现药物/疗法在复杂的现实中可能取得的真实效果,它针对的是更广泛的人群[8]


在这项戒烟研究中,被研究对象是来自54家公司的6006位烟民。这些人被随机分成五个组,分别采取的戒烟方法如下: 


1. 常规治疗,即提供有关戒烟好处的资讯并发送鼓励性的短信(……这方法……真能有用?


2. 常规治疗加免费的戒烟辅助(戒烟辅助指各种尼古丁替代疗法或者药物;如果失败了,则提供电子烟)


3. 常规治疗加免费的电子烟(无须尝试尼古丁替代疗法及药物)

 

4. 常规治疗加600美元奖励,戒烟成功后才领取奖励


5. 常规治疗加600美元奖励,奖励提前支付,戒烟不成功就退钱


在组2中使用的尼古丁替代疗法,包括了尼古丁贴片、口香糖和含片;而药物则是bupropion和varenicline这两种处方药(前者是非专利药安非他酮,商品名Wellbutrin/Elontril/Zyban;后者是辉瑞公司的畅沛Chantix)


该试验中使用的电子烟均由电子烟品牌NJOY免费提供电子烟(但该品牌未参与或干涉试验),每套电子烟包括了电池条、充电器、每周不超过20个含1%~1.5%尼古丁的烟弹,由参试者自由选择烟弹的口味。 


至于组4和组5里的经济奖励,倒不是这个试验搞出来的别出心裁的做法。在美国,由于吸烟是导致可预防疾病与死亡的头号原因,很多大公司都为成功戒烟的员工提供经济奖励,算是可供上班族选择的常规戒烟法——不过,此前也没有足够的数据来证明这种经济奖励法是否有效。 


这一次的整个戒烟试验,为时六个月,通过对参试者提供的血样或尿样进行生化检验来判别戒烟效果。 


你们猜,在这么一个real-world试验里,有多少人成功地保持了六个月的戒烟状态呢? 


尽管大胆地猜。


点击下方空白区域查看答案

答案是:总共80人,占6006名受试者的1.3%。 



……


……这1.3%的戒烟成功率,是不是低得有点离谱了啊?我们之前引用过CDC的数据,明明有不到10%的成功率啊?同样是美国人,为什么这项研究的结果如此惨淡呢?不会是放炮了吧? 


仔细看一下,这项研究对参试者的选择,是采取了opt-out consent的方式,也就是说,在54家公司的吸烟职员中挑了一些人,通过电邮和他们联系,如果对方没有明确提出反对,即视为同意参与研究。 


也就是说,并不是每个参加试验的人都有强烈的主观戒烟愿望。而其他的许多戒烟研究(包括CDC的统计)的研究对象都是有主观戒烟愿望的人。这应该就是1.3%超低戒烟成功率的原因吧:不是自己真心想戒烟的人就戒不了烟,给钱都没用……


那么,想戒烟的人呢? 


在这项研究里,还是有人真心想戒烟的:有1191名参试者,根据他们在试验期的表现,被视为积极戒烟者。而整个试验中成功戒烟的人大都出自这群态度积极的参试者,充分说明主观意志对于戒烟是多么关键啊!


我们来看看五种戒烟方法各自取得的效果吧。

 

图注:从左到右五组条形图,代表从1到5五种不同的戒烟方法。


图中,深蓝色是整体6006人的数据分析,而浅蓝色则是1191名积极戒烟者的数据——深蓝和浅蓝之间的区别,就是起到决定性作用的主观意愿。 


一眼就能看出,组1那个“给你资料+发你短信”的常规方法基本上是没用的:在800人里,只有一个很想戒烟的人取得了成功。(为什么我一点也不觉得奇怪?)


组2的免费尼古丁替代/药物/电子烟,结果比组1稍微好一点,但没达到统计显著。 


组3的免费电子烟,比前两组要再稍微好些,但是很抱歉,也没能达到统计显著……


在这个试验中,真正起到帮助戒烟作用的,是组4和组5的经济激励法,尤其是在积极组,有9.5%和12.7%的人成功戒烟六个月,其中又有一半成功地把戒烟成果保持到了十二个月。 


更有趣的是,从成本上看,经济激励法下,成功戒烟的人均成本,居然要低于尼古丁替代/药物和电子烟组(下表)

全部参与者的平均成本(中间一栏)和每例成功戒烟的成本(右侧栏)。从上至下是五种戒烟方法。


惊不惊喜?意不意外?


于是,这项研究结果表明,尼古丁贴片也好,药物也好,电子烟也好,(从统计学的角度看)帮助戒烟的效果可能都没有想象中的那么好,反而是经济鼓励的效果,可能还不错。 


无独有偶,JAMA Intern Med(《美国医学会杂志·内科学》)在2017年12月,也发表过一项试验,研究经济鼓励在戒烟中的作用[9],该试验的参试者多是波士顿地区的低收入、少数族裔、日平均抽烟十五支的老烟枪,352人分成两组,其中一组得到常规的免费戒烟手册和资源清单,另一组在此常规基础上还额外得到了个人引导和戒烟六个月/十二个月的经济鼓励(戒烟六个月奖励250美刀,戒烟十二个月再多奖励500美刀)。在这个试验中,到第十二个月,常规组的戒烟成功率为2%(4/175),而经济鼓励组的的戒烟成功率则是12%(21/177)。


——可见无论是对公司职员还是低收入阶层,经济鼓励的方法明显比较有效。 


——JAMA Intern Med 的这个试验里的参试者全是有主观戒烟愿望的人,然而戒烟成功率偏低,即使是经济鼓励组,还是有很多参试者中途退出了。贫贱夫妻百事哀,在穷人更艰难更挣扎更焦虑的生活里,香烟已经是为数不多的慰藉和情绪出口,也就更难戒吧。叹息。



在2019年3月,NEJM 又发表了一项来自英国的戒烟研究,招募了886名戒烟者来进行多中心、实用性的随机临床试验,比较电子烟和尼古丁替代疗法作为戒烟辅助手段的效果[10]

(中文版见https://nejmqianyan.cn/article/YXQYoa1808779?sg=AbW1NGsHw3NxPd6F )


在该研究中,电子烟组的戒烟者得到免费提供的一套电子烟入门装,补充烟液(更符合个人喜好的电子烟则要额外购买),而另一组戒烟者则得到三个月分量的尼古丁替代疗法(贴布、口香糖、喷雾等,依个人喜好选择)


一年以后,测量戒烟者呼吸中一氧化碳的浓度,发现电子烟组有18%实现了戒烟,而尼古丁替代组则只有9.9%实现了戒烟(下表)


不同时间点的戒烟率和第52周时(第一栏)的吸烟减少情况。


因此论文作者认为电子烟能够比尼古丁替代疗法更好地帮助戒烟。


这个结论,与前述那项6006人戒烟试验的数据,是吻合的:电子烟的辅助效果比尼古丁替代疗法要好一些(尽管6006人戒烟试验由于参试者的主观戒烟愿望较弱,戒烟成功率低了好几个百分点)


对此,NEJM 同时发表了一篇评论文章[11],指出必须结合经FDA批准的其它戒烟辅助产品的数据来看待这项试验结果:经FDA批准的尼古丁替代疗法或戒烟药物安非他酮的一年戒烟成功率有20%,戒烟药物瓦伦尼克的效果则稍优于安非他酮——而在来自英国的这项研究里,电子烟达到的戒烟成功率也属于同一个范围,从统计上看,并非特别优秀


评论员同时还提到,虽然当前人们都认为电子烟比传统香烟更安全,但是不能忘记,关于电子烟长期使用的安全数据,目前仍是空白。而这项英国戒烟研究还有一个重要发现:开始戒烟一年后,电子烟组80%的人仍然在持续使用电子烟,而尼古丁替代组只有9%的人还在使用尼古丁替代疗法,说明使用电子烟作为戒烟辅助的人更倾向于长期使用电子烟——考虑到电子烟烟雾中含有的毒素,尽管比传统香烟的烟雾安全,也还是在细胞或动物模型中产生了潜在的不良生物学影响,长期使用电子烟的安全性还是比较令人担忧的


因此,评论员认为,与FDA批准的治疗方法相比,电子烟是否应该被推荐作为一线治疗来帮助戒烟,仍然存在争议,而且由于缺乏长期安全性数据,目前也不能确定电子烟应当持续使用多久。因此,只建议在FDA批准的治疗方法失败时,才考虑使用电子烟,而且在使用时要谨慎管理使用剂量和持续使用时间。


另外,2019年7月,JAMA Intern Med 发表了一项法国电子烟戒烟研究,则指出了使用电子烟戒烟的一个不应忽视的问题:复吸率[12]。该研究对2025名已经放开传统香烟的戒烟人进行了两年的追踪,发现那些使用电子烟代替传统香烟、从而达到戒烟目的的人,在两年内重新拿起传统香烟、重归烟民队伍的概率,比没有用电子烟来帮助戒烟的人更高,是后者的1.7倍(下图)


图中蓝色曲线是使用电子烟戒烟后的复吸率,橙色曲线是未使用电子烟戒烟的复吸率


该研究发现,尽管电子烟能在短期内帮助戒烟,但是戒烟后的复吸率更高,从长期看,未必能算是优秀有效的戒烟方法。


综合以上考量,世界卫生组织WHO在2019年7月26日发布的《2019全球烟草流行报告》的第47页,明确指出:WHO不推荐使用电子烟作为戒烟辅助手段。


WHO报告来源:https://www.who.int/tobacco/global_report/en/  全文可下载


时至今日,WHO的报告算是关于电子烟戒烟功效的最新结论了。但是,关于电子烟的种种争论绝不会就此止息。毕竟,即使不去管戒烟功效,电子烟作为新生事物隐藏着巨大的利益,它到底有没有害处,有多少,能不能推广……都是各方缠斗的焦点。下一篇,我们会谈谈这些精彩的互怼戏。


作者(自我)介绍

菜菜,科学女青年,哈佛医学院讲师。


参考文献

1. Hu, Y. et al. Smoking Cessation, Weight Change, Type 2 Diabetes, and Mortality. The New England journal of medicine 379, 623-632, doi:10.1056/NEJMoa1803626 (2018).

2. Nutt, D., King, L. A., Saulsbury, W. & Blakemore, C. Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse. Lancet (London, England) 369, 1047-1053, doi:10.1016/s0140-6736(07)60464-4 (2007).3.Messer, K., Trinidad, D. R., Al-Delaimy, W. K. & Pierce, J. P. Smoking cessation rates in the United States: a comparison of young adult and older smokers. American journal of public health 98, 317-322, doi:10.2105/ajph.2007.112060 (2008).

4. Newton, J. N., Dockrell, M. & Marczylo, T. Making sense of the latest evidence on electronic cigarettes. Lancet (London, England) 391, 639-642, doi:10.1016/s0140-6736(18)30202-2 (2018).

5.Katz, M. G. & Russell, K. W. Injury from E-Cigarette Explosion. The New England journal of medicine 380, 2460, doi:10.1056/NEJMicm1813769 (2019).

6.Bandara, N. A. & Mehrnoush, V. E-Cigarettes, Incentives, and Drugs for Smoking Cessation. The New England journal of medicine 379, 991, doi:10.1056/NEJMc1809349 (2018).

7.Halpern, S. D. et al. A Pragmatic Trial of E-Cigarettes, Incentives, and Drugs for Smoking Cessation. The New England journal of medicine 378, 2302-2310, doi:10.1056/NEJMsa1715757 (2018).

8.Ford, I. & Norrie, J. Pragmatic Trials. The New England journal of medicine 375, 454-463, doi:10.1056/NEJMra1510059 (2016).

9. Lasser, K. E. et al. Effect of Patient Navigation and Financial Incentives on Smoking Cessation Among Primary Care Patients at an Urban Safety-Net Hospital: A Randomized Clinical Trial. JAMA internal medicine 177, 1798-1807, doi:10.1001/jamainternmed.2017.4372 (2017).

10.Hajek, P. et al. A Randomized Trial of E-Cigarettes versus Nicotine-Replacement Therapy. The New England journal of medicine 380, 629-637, doi:10.1056/NEJMoa1808779 (2019).

11. Borrelli, B. & O'Connor, G. T. E-Cigarettes to Assist with Smoking Cessation. The New England journal of medicine 380, 678-679, doi:10.1056/NEJMe1816406 (2019).

12. Gomajee, R. et al. Association Between Electronic Cigarette Use and Smoking Reduction in France. JAMA internal medicine, doi:10.1001/jamainternmed.2019.1483 (2019).


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